Ultimo Aggiornamento 4 Giugno 2026
La Malattia di Huntington (MH) è una rara malattia neurodegenerativa ereditaria, progressiva e autosomica dominante, che causa movimenti involontari (corea), disturbi psichiatrici e del comportamento, e deterioramento cognitivo progressivo fino alla demenza. È una patologia a trasmissione autosomica dominante causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica codificante nel gene HTT, con esordio generalmente in età adulta dopo una fase presintomatica di durata variabile in funzione della penetranza della mutazione. La prevalenza stimata è di circa 5–10 casi per 100.000 abitanti nelle popolazioni di origine europea, con una distribuzione geografica non uniforme. nih
Gene Coinvolto e Tipo di Mutazione
La MH è causata da una mutazione dinamica nel gene HTT (noto anche come IT15), localizzato sul cromosoma 4 al locus 4p16.3. Questo gene codifica per una proteina di grandi dimensioni denominata huntingtina, composta da 3.144 amminoacidi con un peso molecolare di circa 348 kDa, altamente conservata durante l’evoluzione dei vertebrati.
Il tipo di mutazione è un’espansione di triplette CAG (Citosina-Adenina-Guanina) nell’esone 1 del gene HTT. Poiché ogni tripletta CAG codifica per l’amminoacido glutammina, l’espansione produce un tratto poliglutamminico (polyQ) allungato all’N-terminale della proteina. La proteina huntingtina mutata (mHTT) si accumula in modo anomalo nei nuclei e nei processi neuronali, con la maggior parte delle evidenze sperimentali a sostegno di un meccanismo di tossicità da guadagno di funzione. I neuroni più vulnerabili sono quelli spinosi medi GABAergici dello striato (nucleo caudato e putamen), con successivo coinvolgimento della corteccia cerebrale nelle fasi avanzate. nih
Oltre alla tossicità proteica, ricerche recenti hanno evidenziato un ulteriore livello di danno: l’mRNA mutante con espansioni CAG al di sopra della soglia di penetranza completa (≥ 40 ripetizioni) induce morte cellulare e genera piccoli RNA ripetuti (sCAG) in modo Dicer-dipendente, con effetti neurotossici proporzionali alla lunghezza dell’espansione. nih
Penetranza in Base al Numero di Ripetizioni CAG
La determinazione precisa del numero di ripetizioni CAG è cruciale per confermare lo stato genetico in soggetti sintomatici e presintomatici a rischio, e per discriminare tra alleli normali, intermedi e patologici. nih
| Ripetizioni CAG | Stato dell’allele | Penetranza e rischio |
|---|---|---|
| < 27 | Normale | Nessun rischio di MH |
| 27–35 | Intermedio | Non causa MH, ma instabile: può espandersi nelle generazioni successive |
| 36–39 | Mutato (penetranza ridotta) | Può sviluppare MH, spesso con esordio tardivo o sintomatologia incompleta |
| ≥ 40 | Mutato (penetranza completa) | Sviluppa certamente la MH; maggior numero di ripetizioni → esordio più precoce |
Gli alleli intermedi (27–35 CAG) non sono considerati causativi della MH, ma la loro potenziale associazione con sintomi neurocognitivi rimane controversa: uno studio su portatori sintomatici ha documentato un fenotipo caratterizzato da segni motori (85%), cognitivi (27%) e/o comportamentali (29%), con esordio tardivo ma non correlato alla lunghezza del CAG. nih
Anticipazione Genetica
L’anticipazione è il fenomeno per cui i sintomi tendono a manifestarsi più precocemente e/o con maggiore gravità nelle generazioni successive di una famiglia affetta. Nella MH questo avviene perché la ripetizione CAG è intrinsecamente instabile e tende ad allungarsi ulteriormente durante la trasmissione germinale da una generazione all’altra.
L’anticipazione si verifica molto più frequentemente nella trasmissione paterna dell’allele espanso, poiché deriva dall’instabilità germinale della ripetizione CAG durante la spermatogenesi. La gametogenesi maschile, a differenza di quella femminile, comporta un numero molto più elevato di divisioni cellulari, con conseguente maggiore probabilità di errori nella replicazione delle sequenze ripetute. NCBI
Vi è una probabilità maggiore che la forma giovanile insorga per trasmissione paterna rispetto a quella materna, e le variazioni intergenerazionali del numero di CAG nella trasmissione paterna sono in genere più ampie, sebbene questo non si traduca necessariamente in un esordio più precoce rispetto alla trasmissione materna. PubMed Central
Correlazione Genotipo-Fenotipo
Esiste una forte correlazione inversa tra la lunghezza della ripetizione CAG e l’età di esordio clinico:
Espansioni nel range dei 40 CAG sono associate in genere a esordio in età adulta (quarta decade), mentre lunghezze superiori a 60 ripetizioni portano tipicamente a esordio giovanile — in infanzia (< 10 anni) o adolescenza (< 20 anni). biorxiv
Forma adulta (la più comune): caratterizzata classicamente dalla corea — movimenti involontari, aritmici e afinalistici — accompagnata da disturbi psichiatrici (depressione, irritabilità, apatia) e declino cognitivo progressivo.
Forma giovanile (JHD): nel primo decennio di vita prevalgono difficoltà del linguaggio, rigidità e distonia; nel secondo decennio i sintomi motori possono talvolta assomigliare a quelli della forma adulta. Il declino cognitivo si manifesta tipicamente con un calo del rendimento scolastico. Caratteristiche specifiche della forma giovanile includono epilessia, atassia, spasticità e dolore. La progressione è più rapida e la durata della malattia più breve rispetto alla forma ad esordio adulto, specie nei casi con ripetizioni CAG molto elevate. SAGE Publications
Quota di variabilità spiegata: la lunghezza della ripetizione CAG spiega circa il 70% della varianza nell’età di esordio, ma non fornisce alcuna indicazione sul sintomo iniziale, sul decorso o sulla durata della malattia. La variabilità residua è attribuibile a geni modificatori — principalmente coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA — e a fattori ambientali ancora non del tutto caratterizzati. I principali modificatori genetici agiscono prevalentemente attraverso l’espansione somatica della ripetizione CAG, ma questo meccanismo potrebbe non essere l’unico driver della patogenesi; ulteriori studi sono necessari per chiarire il contributo di tossicità dell’RNA, disfunzione mitocondriale e fattori epigenetici. Springernih
