Ruolo dell’epigenetica nella crescita tumorale

Ultimo Aggiornamento 8 Settembre 2026

L’epigenetica costituisce il ramo della genetica molecolare che studia le variazioni ereditabili e reversibili dell’espressione genica che avvengono senza comportare alcuna alterazione nella sequenza nucleotidica primaria del DNA.

Se il genoma rappresenta l’insieme complessivo delle informazioni genetiche ereditate, l’epigenoma funge da sistema di regolazione dinamico che stabilisce quali porzioni di tale informazione debbano essere trascritte o represse in un determinato momento e in uno specifico tipo cellulare.

Dal punto di vista biochimico, la regolazione epigenetica si articola attraverso sistemi interconnessi che modificano la struttura della cromatina e l’accessibilità dei fattori di trascrizione ai promotori genici.

Nel contesto della patogenesi neoplastica, la disregolazione di questi meccanismi riveste un’importanza pari, e talvolta precoce, rispetto alle classiche mutazioni strutturali del DNA (quali delezioni, traslocazioni o mutazioni puntiformi). L’instabilità epigenetica contribuisce in modo determinante all’acquisizione dei tratti distintivi del cancro, promuovendo la proliferazione incontrollata, l’evasione dai meccanismi di apoptosi e la resistenza ai trattamenti farmacologici.

Alterazioni dei Principali Sistemi Epigenetici nel Contesto Oncologico

La trasformazione neoplastica è caratterizzata da una profonda alterazione dei tre principali pilastri epigenetici: la metilazione del DNA, le modificazioni post-traduzionali degli istoni e la regolazione mediata da RNA non codificanti.

1. Disregolazione della Metilazione del DNA

La metilazione del DNA comporta il trasferimento covalente di un gruppo metilico (-CH3) dal S-adenosilmetionina (SAM) alla posizione 5 dell’anello pirimidinico della citosina, prevalentemente a livello delle “isole CpG” localizzate in prossimità dei siti promotori dei geni. Nelle cellule tumorali si osservano contemporaneamente due fenomeni opposti e patologici:

• Ipermetilazione dei promotori: Tale condizione interessa tipicamente i geni oncosoppressori, i geni coinvolti nella riparazione del DNA (come MLH1, MGMT e BRCA1) e i geni deputati al controllo del ciclo cellulare. Il reclutamento di proteine leganti le citosine metilate (MBD) e di complessi corepressori (come le istone deacetilasi) determina una struttura cromatinica chiusa e lo spegnimento stabile della trascrizione. La perdita funzionale di questi geni rimuove i freni inibitori alla proliferazione cellulare.

• Ipometilazione globale del genoma: A fronte dell’ipermetilazione focale dei promotori, il genoma tumorale sperimenta spesso una generale perdita di metilazione a carico delle sequenze ripetitive, dei trasposoni e degli introni. Questo fenomeno induce instabilità genomica, facilitando eventi di ricombinazione anomala, rotture cromosomiche e l’attivazione aberrante di proto-oncogeni.

2. Modificazioni Post-Traduzionali degli Istoni

Il DNA eucariotico è organizzato in unità fondamentali denominate nucleosomi, costituiti da un ottamero di proteine istoniche attorno a cui si avvolgono circa 146 coppie di basi. Le code amminoacidiche N-terminali degli istoni sono soggette a numerose modificazioni chimiche post-traduzionali, tra cui l’acetilazione, la metilazione, la fosforilazione e l’ubiquitinazione.

• Acetilazione: Mediata dalle istono acetiltransferasi (HAT), l’aggiunta di gruppi acetilici neutralizza la carica positiva delle lysine istoniche, riducendo l’affinità tra gli istoni e il DNA fosfato. Ciò determina una conformazione cromatinica aperta (eucromatina) favorevole alla trascrizione. Nelle cellule neoplastiche, l’attività anomala o iperattivata delle istono deacetilasi (HDAC) rimuove tali gruppi, compattando la cromatina (eterocromatina) e silenziando i geni protettivi.

• Metilazione istonica: Può esercitare effetti attivatori o repressivi a seconda del residuo amminoacidico interessato e del grado di metilazione (mono-, di- o tri-metilazione), alterando il reclutamento di complessi proteici regolatori all’interno della cromatina tumorale.

3. Coinvolgimento dei RNA Non Codificanti (ncRNA)

I RNA non codificanti, tra cui i microRNA (miRNA) di breve lunghezza e i long non-coding RNA (lncRNA), rappresentano regolatori post-trascrizionali cruciali. I miRNA agiscono legandosi alle molecole di RNA messaggero (mRNA) bersaglio, inducendone la degradazione o inibendone la traduzione proteica.

Nel microambiente tumorale, l’espressione di specifici miRNA risulta alterata: i miRNA ad azione oncosoppressoria vengono frequentemente down-regolati, mentre i “oncomiR” (miRNA oncogeni) risultano sovraespressi, promuovendo la sopravvivenza cellulare e la progressione metastatica.

Implicazioni Cliniche e Terapia Epigenetica (Epifarmaci)

A differenza delle mutazioni genetiche strutturali, che comportano alterazioni permanenti nella sequenza nucleotidica, le modificazioni epigenetiche sono intrinsecamente reversibili. Questa caratteristica fondamentale ha aperto la strada allo sviluppo di una nuova classe di farmaci oncologici, noti collettivamente come agenti epigenetici o epifarmaci.

• Inibitori delle DNA Metiltransferasi (DNMTi): Composti analoghi dei nucleosidi (come l’azacitidina e la decitabina) che si incorporano nel DNA durante la replicazione cellulare, inattivando covalentemente gli enzimi DNA metiltransferasi. Tale azione contrasta l’ipermetilazione aberrante, consentendo la riattivazione trascrizionale dei geni oncosoppressori precedentemente silenziati.

• Inibitori delle Istone Deacetilasi (HDACi): Farmaci in grado di bloccare l’attività degli enzimi HDAC, favorendo il mantenimento di uno stato di acetilazione istonica elevato. Ciò si traduce nella distensione della cromatina, nella riattivazione dei programmi di differenziamento cellulare, nell’induzione dell’arresto del ciclo cellulare e nell’attivazione dei pathways apoptotici nelle cellule neoplastiche.

Attualmente, l’impiego clinico di questi farmaci è consolidato nel trattamento di neoplasie ematologiche, quali le sindromi mielodisplastiche, la leucemia mieloide acuta e il mieloma multiplo. La ricerca traslazionale sta attualmente valutando l’efficacia di combinazioni farmacologiche tra epifarmaci e immunoterapia o chemioterapia tradizionale per superare le resistenze nei tumori solidi.

Applicazioni in Diagnostica, Prognosi e Medicina di Precisione

Le alterazioni epigenetiche offrono marcatori biologici di elevata specificità e sensibilità per la gestione clinica del paziente oncologico. Poiché i profili di metilazione del DNA sono spesso specifici per ciascun tipo tissutale e patologico, l’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) isolato da fluidi biologici (plasma, siero, urine o altri secreti) consente metodiche di biopsia liquida non invasiva.

Tali analisi permettono di:

1. Identificare marcatori precoci di trasformazione neoplastica prima che la massa tumorale diventi clinicamente evidente mediante diagnostica per immagini.

2. Effettuare una stratificazione prognostica accurata, correlando specifici profili di metilazione con l’aggressività biologica del tumore.

3. Predire la risposta a trattamenti specifici, monitorando longitudinalmente l’efficacia terapeutica e l’eventuale insorgenza di recidive o resistenze clonali.